Atteints d'un syndrome rare dit «Laron», qui les empêche de grandir, des habitants du sud de l'Équateur réclament en vain d'être soignés. De nombreux scientifiques s'intéressent pourtant à leur maladie. Enquête.
Dans une rue de Balsas, dans le sud de l'Équateur, Royer Navarro vient de reconnaître le docteur Jaime Guevara. «Il faut me suivre car je crois qu'il y a un nouveau cas.» Inutile de préciser la nature du «cas», ici le docteur Guevara est connu comme le spécialiste de ceux que Royer surnomme affectueusement «les petits». Quelques minutes plus tard, c'est confirmé. La petite Daniela est bien touchée par le syndrome «Laron» nommé d'après Zvi Laron, chercheur israélien qui a identifié les premiers patients en 1966.
D'abord découverte dans l'ADN de juifs séfarades, la source de ce syndrome en équateur est provoquée par une mutation de clivage alternatif dans le gène récepteur de l'hormone de croissance. Les patients ont un très bas niveau de facteur de croissance insulinosimil (hormone IGF-1), comme conséquence de leur insensibilité à l'action de l'hormone de croissance dont le niveau est très élevé chez eux. Un paradoxe clinique pour les médecins.
Le syndrome touche environ 300 personnes au niveau mondial, un bon tiers en Équateur, probablement de lointains descendants de juifs espagnols fuyant l'Inquisition. Au fil des siècles, le syndrome s'est transmis lentement. Il faut en effet que les deux parents soient porteurs sains pour qu'un enfant soit touché, et encore «dans 25% des grossesses», précise le docteur Guevara.
Pour ces enfants de petite taille, une solution existe avec des injections quotidiennes d'hormone IGF-1. Âgé de 39 ans pour 1,15 m de stature, Freddy Salazar connaît la valeur de quelques centimètres de plus. «À l'école, certains se croyaient supérieurs à nous parce qu'ils étaient plus grands», se souvient-il. Freddy travaille dans un grand magasin de Piñas. Il a fait surélever les pédales de sa Chevrolet. «J'aurais aimé que quelqu'un m'aide mais maintenant c'est trop tard» : l'hormone n'agit plus chez les adultes.
C'est aussi le cas de Maria José Villavicencio. À 31 ans, cette jeune femme est la preuve vivante de l'efficacité du traitement. «On m'a injecté l'hormone deux fois par jour pendant trois ans. Je suis passée de 98 centimètres à 1,25 m», précise-t-elle. «Pour un patient du syndrome de Laron, un seul centimètre… c'est parfois la différence pour atteindre la sonnette d'une porte d'entrée ou l'interrupteur de la lumière.» Maria José espérait arriver jusqu'à «1,40 m mais le traitement a été retiré».
Pourquoi ? c'est la question que se pose aussi Jaime Guevara. «Vers 1991, le laboratoire suédois Kabi, en échange de mon aide, a garanti que mes patients recevraient le traitement jusqu'à atteindre leur taille maximale». Un groupe de 17 personnes a été soigné pendant trois ans et puis un jour, le laboratoire n'a plus fourni le traitement «sans donner d'explication».
Après la fermeture de Kabi, les patients qui recevaient l'hormone de ce laboratoire ont été transferés à d'autres comme Chiron, Fujisawa et finalement Tercica, propriétaire depuis 2005 de la patente mondiale (sauf Japon) de commercialisation de l'hormone IGF-1. Après avoir acheté Tercica, c'est aujourd'hui le géant français de la biotechnologie Ipsen qui a pris le relais et commercialise l'hormone dont ont besoin des patients comme Juanito Mora, 14 ans, pour ajouter quelques centimètres à son 1,05 m actuel.
Problème, le traitement est hors de prix pour ces familles pauvres, jusqu'à 1200 dollars (936€) par mois. Les injections doivent être subventionnées ou offertes. Ce ne serait que justice selon Jaime Guevara qui affirme que ses patients ont encore beaucoup à apporter à la recherche médicale, notamment dans le domaine de la longévité, du «suicide cellulaire» ou des ruptures d'ADN.
«Je l'ai noté dès 1994 mais à l'époque on ne m'a pas cru, remarque-t-il. Ces patients ont développé une résistance élevée à des maladies comme le cancer ou le diabète.» Victimes systématiques d'un excès de graisse, les patients de Laron sont pourtant souvent obèses. Vivant dans les mêmes conditions, leurs parents eux n'échappent pas à la règle générale de la communauté : 5% sont diabétiques et jusqu'à 20% ont eu un cancer.
Le phénomène reste à expliquer mais des pistes se font jour. Travaillant avec Jaime Guevara depuis 2005, le docteur Valter Longo de l'université du Sud de la Californie a montré que le serum des patients équatoriens, pour son bas niveau d'IFG-1, protège les cellules humaines de ruptures de l'ADN y promeut le «suicide» de cellules endommagées, facteurs associés à l'origine du cancer.
Pourtant le docteur Guevara préfère rester prudent : «Le fait que mes patients n'aient pas développé de diabète jusqu'à présent ne veut pas dire que ça n'arrivera pas un jour. C'est pour cela que je me bats depuis au moins 15 ou 20 ans pour qu'ils perdent du poids mais en général ils ne m'écoutent pas.»
Exemple : Mercy Carrión qui veut bien faire quelques efforts mais pas renoncer à son riz sacro-saint.
«Mon rôle comme docteur n'est pas seulement de les étudier mais de veiller à leur santé, explique Jaime Guevara. C'est vrai que leur bas niveau en IGF-1 leur donne une très bonne protection apparente contre le diabète et le cancer, mais le risque existe. En 2008, une de mes patientes a développé un cancer dans la ville de Loja.»
Face aux promesses non tenues des laboratoires, plusieurs familles demandent au ministère équatorien de la santé de fournir gratuitement l'hormone à leurs enfants. Les discussions ont traîné pendant trois ans. Lassés d'attendre, sept parents ont attaqué en justice le ministère de la santé en septembre 2010 et gagné en décembre. «Mais depuis… rien», regrette le docteur Santiago Vasco, représentant légal des familles et père du jeune Gabriel, touché par le syndrome. Le cas a été porté à la connaissance du Système interaméricain des droits de l'homme qui étudie le dossier depuis deux ans.
«Après avoir gagné le procès, certaines familles pensaient recevoir le médicament, les gens sont très déçus», explique Maria José Villavicencio. Comme Christian Asanza et sa femme Nardi. Pourtant fondateurs de la fondation «Croître avec Laron», ils se réfugient aujourd'hui dans le mutisme. «Tout est dans les mains de Dieu», indique Nardi, que le docteur Guevara essaie vainement de convaincre de le laisser examiner ses deux enfants. «Si les parents baissent les bras, ces enfants fragiles à leur naissance ne recevront pas le médicament dont ils ont besoin», dit-il.
Autre exemple, Nicolas Añazco. Le docteur le soigne depuis douze ans, mais aujourd'hui Jaime Guevara est amer. Nicolas est sur le point de terminer sa croissance. L'injection de l'hormone n'aura plus grand effet sur sa taille définitive. «Encore un échec, regrette Guevara. J'espère que l'État se rendra compte que son obligation est de s'occuper de ces enfants dont l'histoire a été publiée par plus de 7000 journaux du monde entier. Ils ont donné leur sang, leurs tissus, leur douleur pour faire avancer la science. Il est tristement ironique qu'ils soient les seuls à n'avoir rien reçu en échange.»
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LE SYNDROME DE LARON
C'est une maladie autosomique récessive caractérisée par une petite taille, un dysfonctionnement des récepteurs de l'hormone de croissance et une incapacité à produire de l' insulin-like growth factor-1 (IGF-1).
Le syndrome de Laron résulte de la mutation du gène récepteur de l'hormone de croissance qui se trouve dans le bras court du chromosome 5. Les niveaux extraordinairement bas d'IGF-1 sont associés à une résistance notable aux maladies comme le cancer ou le diabète.
Le blocage du récepteur de l'hormone de croissance par des moyens pharmaceutiques créérait chez un adulte les mêmes conditions de protection biochimique constatées chez les patients équatoriens, selon Valter Longo et Jaime Guevara. C'est en tout cas une piste de recherche qui nécessite de la coopération continue de la communauté Laron.
ÉRIC SAMSON, à Balsas (Équateur)
Le syndrome de Laron est une maladie congénitale caractérisée par une très petite taille associée à des taux sériques normaux ou élevés d'hormone de croissance (GH) et des taux faibles d'IGF-1 (insulin-like growth factor-1) qui n'augmentent pas après administration d'hormone de croissance exogène. La maladie a été décrite dans plus de 250 cas et est plus fréquente dans les populations juives et méditerranéennes. La maladie touche indifféremment les deux sexes. La croissance intra-utérine et la taille à la naissance sont habituellement normales. La croissance post-natale est ralentie et est généralement disproportionnée ; la taille adulte varie entre -3 et -12 SD. Un retard du développement moteur, dû à une fonte de la masse musculaire, est observé. Les nouveaux nés présentent souvent une hypoglycémie et un micropénis. La puberté est souvent retardée. La dysmorphie faciale est courante et consiste en un front haut et proéminent, des orbites peu profondes, une racine du nez hypoplasique et un petit menton. Des cheveux épars peuvent être observés pendant la petite enfance. Une obésité, un retard d'éruption dentaire, une voix aiguë, des os fins, une peau fine et une diminution de la sudation sont souvent observés. Les patients ont parfois des sclérotiques bleues et une dysplasie de la hanche. La maladie est due à des mutations du gène GHR (récepteur de l'hormone de croissance). Les mutations dans le domaine extracellulaire du récepteur entraînent une diminution du taux de GHBP (Growth Hormone Binding Protein : structurellement identique au domaine extracellulaire de GHR) et une production diminuée d'IGF-1. La transmission est autosomique récessive. Un syndrome associé à une immunodéficience et présentant des caractéristiques cliniques et biochimiques similaires à celles du syndrome de Laron (petite taille due à un déficit en STAT5b ; voir ce terme) a été décrit. Ce syndrome est dû à des mutations du gène STAT5b (signal transducer and activator of transcription 5b). Un patient avec une mutation STAT5b et un syndrome de Laron typique sans immunodéficience a également été rapporté dans la littérature. Le diagnostic se base sur les caractéristiques cliniques et biologiques. Les tests hormonaux mettent en évidence des taux normaux ou élevés de GH et des taux bas de IGF-1 qui ne répondent pas à une administration exogène de GH. Le taux de GHBP est bas en cas de mutation du domaine extracellulaire du GHR et normal en cas de mutation dans le domaine intracellulaire. Des tests génétiques sont effectués pour préciser le diagnostic étiologique. Le diagnostic différentiel inclut le déficit sévère en hormone de croissance et le retard de croissance par déficit primaire ou par résistance à l'IGF-1 (voir ce terme), ainsi que le déficit en IGF-1 secondaire à des problèmes nutritionnels ou à des maladies chroniques de l'enfant. Les parents d'un enfant atteint peuvent consulter un généticien s'ils ont le projet d'une nouvelle grossesse, afin de préciser le risque de transmission et les conditions dans lesquelles peut être fait un diagnostic chez l'enfant à naître. La prise en charge vise à améliorer la croissance et inclut un traitement avec des injections quotidiennes sous-cutanées de mecasermine, un médicament à base de IGF-1 recombinant humain qui a reçu une désignation orpheline en Europe en août 2005, associé à un régime adéquat. Une alimentation fréquente est nécessaire afin d'éviter l'hypoglycémie. Il n'existe pas de traitement permettant de guérir ni de prévenir la maladie. Le pronostic est généralement bon mais avec l'âge, les patients peuvent développer une obésité, une hypercholestérolémie et présenter un risque accru de fractures à cause d'une ostéopénie.
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